Thấm nhuần tinh thần yêu nước, ông và Tô Chấn, Trần Huy Liệu vào Sài Gòn tiếp tục hoạt động trong Việt Nam Quốc dân Đảng, tham gia truy điệu cụ Lương Văn Can, bán sách tuyên truyền chính trị của Hội Duy Tân thư xã" do Trần Huy Liệu sáng lập.

Năm 1929, ông cùng Tô Chấn thực hiện kế hoạch mưu sát 2 tên toàn quyền Đông Dương và Nam Dương (Indonesia), kế hoạch không thành, cuối năm 1930, bị truy nã phải chạy chốn lên làng Đình Bảng (Bắc Ninh) bán thuốc, một thời gian thì bị lộ nên phải chốn sang Chợ Chờ ở Yên Phong (Bắc Ninh). Sau một thời gian nghe ngóng không thấy động tĩnh gì của bọn mật thám, Tô Quang Đẩu lại về Hà Nội làm nghề nấu nước mắm ở Cầu Giấy, rồi gặp các đồng chí Tô Hiệu, Trần Huy Liệu từ Côn Đảo và đồng chí Minh ở Liên Xô về nên tiếp tục hoạt động cách mạng ở Hà Nội cho đến năm 1938, được Thành ủy giao nhiệm vụ dạy chữ Quốc ngữ cho tổ chức Hữu ái những người lái xe ô tô con và làm phóng viên cho báo „Đời nay".

Tháng 9 – 1939, Chiến tranh Thế giới thứ hai bùng nổ, chưa kịp rút vào bí mật thì ông bị mật thám bắt và đưa xuống Hải Phòng, tòa án Hải Phòng xử 6 tháng tù về tội tuyên truyền sách báo cách mạng. Hết hạn tù, đang chờ Thành ủy phân công công tác ông lại bị bắt và bị kết án tù 5 năm, đày đi nhà tù Sơn La. Trải qua các nhà tù ở Hà Nội, Hải Phòng, Hòa Bình, nay phải đi Sơn La, ông vẫn giữ vững khí tiết của người chiến sĩ cách mạng.

Hết hạn tù Sơn La, vừa trở về Hà Nội hoạt động, ông lại bị bắt vào nhà tù Hỏa Lò. Sau ngày Nhật đảo chính Pháp (9-3-1945), ở Hỏa Lò ra ông là cán bộ Xứ ủy An toàn khu ở làng Vạn Phúc, thị xã Hà Đông. Sau đó ông làm Chánh Văn phòng Xứ ủy.